中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他钠治疗COVID-19所致ALI/ARDS患者的临床效用
前 言
2024年8月，山西白求恩医院呼吸与危重症医学科刘先胜教授团队于《Heliyon》 (IF=3.4)杂志上发布了文章“中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他钠治疗COVID-19所致ALI/ARDS患者的临床效用”。研究结果表明：
①西维来司他钠治疗可使重度/危重COVID-19患者的死亡率相对风险降低88.45%。对于重度和危重患者，西维来司他钠组的存活率明显高于对照组（P = 0.0014）。
②与对照组相比，西维来司他钠组的细胞因子 IFNα、IL-1β 和 IL-2 水平显著降低（P < 0.05），这表明西维来司他钠对炎症反应有潜在的调节作用。此外，西维来司他钠治疗可提高患者的氧合效率，改善 PaO2/FiO2 水平。
③未接受西维来司他钠治疗是导致死亡的一个因素，这表明西维来司他钠对COVID-19所致ARDS患者具有潜在的保护作用。
文章摘要
目的：西维来司他钠是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，据推测可减轻急诊手术后患者的急性肺损伤。然而，它对 2019 年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）诱发的急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的疗效仍不确定。本研究旨在评估西维来司他钠对COVID-19急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征患者的肺保护作用。
方法：在2022年10月5日至2023年2月1日期间，对2454名COVID-19患者进行了回顾性研究。其中，102 名患者接受了西维来司他钠（0.2 mg/kg/h）治疗，同时确定了 2352 名年龄和性别匹配的对照组患者。在进行敏感性分析时，采用倾向得分匹配 (PSM) 分析将西维来司他钠和非西维来司他钠亚组按 1:1 和 1:3 的比例进行匹配。主要结果是有效结果的综合，包括 30 天死亡率。次要结果包括动脉血氧分压（PaO2）的变化、PaO2与吸入氧分压的比值（PaO2/FiO2）以及各种细胞因子水平。安全性评估包括肝功能、肾功能和白细胞减少症的评估。
结果：在倾向得分匹配分析中，西维来司他钠组的重症/危重患者比例更高（87.26% 对 51.02%，P < 0.001），ARDS 患者更多（4.9% 对 0.43%，P < 0.001），间质性肺病患者更多（4.9% 对 1.49%，P = 0.023），但中风患者更少（17.65% 对 19.86%，P < 0.001）。两组的氧气治疗率相似（79.41% 对 80.95%，P = 0.9）。接受西维来司他钠治疗的重症/危重COVID-19患者30天死亡率的相对风险降低率为88.45%（95%置信区间[CI] 81.23%-93.21%）。西维来司他钠能明显降低α干扰素（IFNα）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-2（IL-2）的细胞因子水平。西维来司他钠治疗不会增加副作用。
结论：使用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他钠可改善 COVID-19 ALI/ARDS 患者的临床预后。这些研究结果表明，西维来司他钠可被视为缓解严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的肺部炎症损伤的有效治疗方案。
简 介
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种严重的急性肺损伤（ALI），通常以肺泡上皮和毛细血管内皮的广泛损伤为特征，导致肺水肿和透明膜的形成，导致气体交换受损，并伴有全身炎症介质的释放。它是重症监护室（ICU）中最常见的病症之一，也是全球发病率和死亡率的主要原因之一。虽然各种原因或危险因素都可能导致 ALI/ARDS，但最常见的是肺炎和非肺脓毒症。COVID-19大流行加剧了ARDS的发病率，42%的COVID-19患者伴有肺炎，凸显了该综合征的挑战性、不可接受的高死亡率以及缺乏有效的药物治疗。
西维来司他钠是一种选择性、可逆性和竞争性的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，在减轻 ALI/ARDS 方面具有保护作用。研究表明，西维来司他钠能降低炎性细胞因子（如 IL-1β、IL-6 和 TNF-α）的产生，减少炎性细胞的浸润和活化，从而防止灌注后引起的肺损伤。此外，西维来司他钠疗法可能会对 PaO2/FiO2 比率产生积极影响，尽管它似乎对 SARS 病毒诱导的 ARDS 患者 28-30 天的死亡率、通气天数和重症监护室停留时间没有显著影响。最近，一些研究人员提出，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂可能是 COVID-19 患者的潜在预防性治疗方法，其依据是基础研究证据表明西维来司他钠对 NF-κB 信号转导有抑制作用。然而，临床研究却对西维来司他钠治疗 ARDS 的疗效产生了争议。目前的证据表明，西维来司他钠可能对 ALI/ARDS 的治疗有一定的益处，但还需要进行大规模的临床试验，以探索其在特定病理生理条件下的潜在益处。
针对这一问题，我们开展了一项回顾性队列研究，以评估西维来司他钠治疗 COVID19 ALI/ARDS 患者的疗效和安全性。
结 果
COVID-19 患者的临床特征
2022 年 10 月 5 日至 2023 年 2 月 1 日期间，山西白求恩医院共筛查了 2731 名 COVID-19 患者。最终，2454 名住院的 COVID-19 患者被纳入分析（图 1）。几乎所有人都接种了疫苗。具体而言，80.9%的患者完成了COVID-19疫苗的全程接种，19.1%的患者只接种了一剂。所有患者均完成了随访。
该组患者的中位年龄为 69.0 岁（IQR 57.0-81.0）。其中，1323 名患者（53.91%）为男性，510 名患者（20.78%）目前吸烟，1289 名患者（52.53%）经历了严重/危重病程（表 1）。基线时与进展为重症/危重症 COVID-19 风险增加相关的常见合并症包括：40 名患者（1.63 %）患有间质性肺病 (ILD)，78 名患者（3.18 %）患有慢性阻塞性肺病 (COPD)，823 名患者（33.54 %）患有高血压，140 名患者（5.70 %）患有冠心病 (CHD)，485 名患者患有中风。70 %）、脑卒中 485 例（19.76 %）、糖尿病（DM）667 例（27.18 %）、恶性肿瘤 323 例（13.16 %）、血液系统疾病 490 例（19.97 %）、肾功能障碍 231 例（9.41 %）和肝功能障碍 262 例（10.68 %）（表 2、3）。
COVID-19 患者的化验结果和治疗方法
表 4 总结了中性粒细胞、淋巴细胞和 D-二聚体水平的结果，这是本研究的关键指标。如表 5 和表 6 所示，研究期间对队列进行的主要治疗包括糖皮质激素治疗占 63.65%（1562 例患者），抗病毒治疗占 53.10%（1303 例患者），氧疗占 80.89%（1985 例患者）。
西维来司他钠组与对照组的比较
与非西维来司他钠亚组相比，西维来司他钠亚组患者的年龄明显偏大（中位数为 75.0 vs. 69.0，P < 0.001），且严重/危重 COVID-19 患者的比例更高（87.26 % vs. 51.02 %，P < 0.001）。此外，西维来司他钠亚组的ARDS患者（4.9 % vs. 0.43 %，P < 0.001）和间质性肺病（ILD）患者（4.9 % vs. 1.49 %，P < 0.05）发病率较高，但中风发病率较低（17.65 % vs. 19.86 %，P < 0.001）。西维来司他钠组还接受了更多的糖皮质激素治疗（95.1 % vs. 62.29 %，P < 0.001）和抗病毒治疗（69.61 % vs. 52.38 %，P = 0.0016），而两组的氧疗使用情况相似（79.41 % vs. 80.95 %，P = 0.9）。与非西维来司他钠组相比，西维来司他钠组的中性粒细胞计数和D-二聚体水平更高。相反，西维来司他钠组的淋巴细胞计数较低。两个亚组的临床结果似乎相当（表 1-4）。
主要结果——西维来司他钠可降低总死亡率
为便于进行全面比较，根据年龄、性别、疾病严重程度、各种合并症、不同的治疗干预措施和其他相关变量，采用倾向得分匹配（PSM）分析法将两个亚组按 1:1 配对。通过这种方法筛选出 204 名患者（102 对）用于评估西维来司他钠的疗效。两个配对亚组中的大多数患者都患有严重/危重疾病。与匹配的非西维来司他钠亚组（17 例死亡；5.88% 对 16.67%，P = 0.0017）相比，匹配的西维来司他钠亚组患者在研究终点时的死亡率（6 例死亡）明显降低。卡普兰-梅耶尔分析显示，西维来司他钠治疗的危险比 (HR) 降低到 0.25 (95 % CI 0.095-0.63, P = 0.0017)（图 2A）。为了进行更详细的分析，还使用 1:3 的匹配比例进行了 PSM，结果显示，在匹配的非西维来司他钠亚组中有 42 例死亡。相应的 HR 估计为 0.28（95 % CI 0.12-0.66，P = 0.002）（图 2B）。总之，西维来司他钠治疗可使重度/危重COVID-19患者的死亡率相对风险降低88.45%（95 % CI 81.23%-93.21%）。
应用相同的统计方法，在排除未接受氧疗的患者后，总生存率没有显示出显著差异（图 3A：HR 0.362，95 % CI 0.115-1.139，P = 0.068）。然而，倾向得分匹配（PSM）的 1:3 比率分析表明，西维来司他钠组的存活率仍优于对照组（图 3B：HR 0.182，95 % CI 0.056-0.595，P = 0.0015）。
西维来司他钠可降低 ARDS 患者的死亡率
在本研究中，所有 ARDS 患者都包括在 COVID-19 重症和危重病例中。我们对中度、重度和危重 COVID-19 患者的存活率进行了比较，发现使用西维来司他钠后，中度 COVID-19 患者的存活率差异无统计学意义（图 4A），但对于重度和危重患者，西维来司他钠组的存活率明显高于对照组（图 4B，P = 0.0014）。
西维来司他钠组使用高流量/标准氧合优化存活率
在本研究中，氧疗方法主要包括使用有创呼吸机、无创呼吸机、标准吸氧（鼻导管/面罩）和高流量鼻导管（HFNC）。我们对西维来司他钠组和对照组的不同氧疗方式进行了分析。有创通气和无创通气在存活率上没有统计学差异（图 5A/B）。
西维来司他钠改善 PaO2/FiO2 并降低 IFNα、IL-1β 和 IL-2 水平
与非西维来司他钠组相比，西维来司他钠组的细胞因子 IFNα、IL-1β 和 IL-2 水平显著降低（P < 0.05），这表明西维来司他钠对炎症反应有潜在的调节作用。此外，西维来司他钠治疗与 PaO2/FiO2 水平的改善有关，表明这些患者的氧合效率得到了提高。
然而，在 IL-8、IL-10、IL-17A、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12 和 TNF-a 等细胞因子方面，两组之间未观察到有统计学意义的差异（图 6/6A/6B）。这些研究结果表明，虽然西维来司他钠可有效针对特定细胞因子并改善氧合参数，但其对其他炎症指标的影响在本研究队列中仍无定论。
影响 COVID-19 患者死亡率的因素：多变量分析
多变量 Cox 回归分析强调了与 COVID-19 患者队列中死亡率相关的几个关键因素。高龄、D-二聚体水平升高（≥1500 ng/ml）、淋巴细胞计数减少（≤0.8*109 /L）、中性粒细胞计数增加（>7*109 /L）、病情严重/危重以及出现 ARDS 都是预测死亡率的重要因素。重要的是，未接受西维来司他钠治疗也是导致死亡的一个因素，这表明西维来司他钠对COVID-19 ARDS患者具有潜在的保护作用（表7和表8）。
西维来司他钠组的副作用没有增加
西维来司他钠治疗可能会导致某些不良反应，主要表现为肝功能异常，如谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（ALP）和胆红素（Bilirubin）升高。它还可能偶尔引起与肾脏相关的问题，如尿素和肌酐水平升高或尿液中出现蛋白质。具体来说，超过正常值上限（AST>40 IU/L，ALT>40 IU/L，ALP>135 U/L，胆红素>21 μmol/L，尿素>7.1 mmol/L，肌酐>96 mmol/L）即为异常。可采用对症疗法来控制这些副作用，必要时可考虑停药。
西维来司他钠亚组和非西维来司他钠亚组在疗程中和疗程后观察到的不良反应发生率相当（表 9）。在西维来司他钠亚组中，最常报告的不良反应包括肝损伤（33.3%，对照亚组为 30.9%，P = 0.587）、肾损伤（27.5% vs. 25.6%，P = 0.729）、血小板减少（20.6% vs. 14.8%，P = 0.120）和白细胞减少（10.8% vs. 10.4%，P = 0.868）。据报道，西维来司他钠亚组有1例死亡病例，而整个对照亚组有31例死亡病例（0.70% vs. 1.34%，P = 0.516）。在影响其他器官的不良事件方面，两个亚组之间未观察到明显差异。该队列中报告的不良反应/事件一般不被现场调查人员认为与西维来司他钠治疗具体相关。在研究过程中，这些不良反应/事件的严重程度并没有明显的区别，因为大多数不良反应/事件都能自行缓解，只有少数病例需要特殊治疗。此外，本研究中没有任何不良反应/事件导致治疗中断。
多项 ALI 研究表明西维来司他钠可改善临床结局
在我们的研究中，只有 102 例患者接受了西维来司他钠治疗，这反映出其使用范围有限。鉴于目前尚不清楚西维来司他钠在 COVID-19 引起的 ALI 和 ARDS 中的临床疗效，我们进行了文献综述以探讨其有效性。其中，7 项研究以手术后为中心，西维来司他钠与改善 24 小时内的 PaO2/FiO2 比率、缩短全身炎症反应综合征（SIRS）持续时间和降低中性粒细胞弹性蛋白酶浓度有关。
然而，这些研究中有关IL-6/IL-8水平的发现并不一致，也未观察到与院内死亡率有一致的关联。此外，有两项研究探讨了西维来司他钠在伴有SIRS的ALI病例中的应用，结果表明提高了ICU机械通气的撤机率。这些研究结果都强调了西维来司他钠提高临床疗效的潜力。然而，由于其应用范围有限，且所报道的研究样本量较小，因此还需要进一步研究。
讨 论
这项回顾性队列研究的结果表明，西维来司他钠对由COVID-19诱发的肺炎住院患者具有疗效。临床结果显示，西维来司他钠的疗效显著，任何原因导致的死亡风险降低了88.45%，尤其是在进展为ARDS的患者中。这种疗效是通过1:1和1:3比例的多重PSM分析评估的，有效地减少了临床变量（包括年龄、性别、合并症、疾病分期、联合疗法和其他因素）的混杂影响。PSM 组中的大多数患者都有严重/危重的 COVID-19 症状。此外，还观察到西维来司他钠治疗可减少炎症细胞因子的释放，改善这些患者的氧合状态。
由 COVID-19 引起的 ARDS 是一种严重的炎症反应，会显著增加发病率和死亡率。病毒入侵后，中性粒细胞通常会做出攻击性反应，迅速迁移到受影响的组织，尤其是肺部，在那里释放中性粒细胞胞外捕获物，并通过氧化爆发产生活性氧（ROS）。鉴于这些机制，Sahebnasagh 及其同事建议将中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他钠作为治疗 COVID-19 中 ALI/ARDS 的一种选择。众所周知，西维来司他钠能有效减轻 ARDS 中的肺组织损伤并抑制炎症介质的产生。研究表明，西维来司他钠在动物模型中对肺损伤具有保护作用。我们的研究发现，所有符合 ARDS 标准的患者均为 COVID-19 的重度和危重患者。值得注意的是，接受西维来司他钠治疗的重度和危重患者的存活率明显高于对照组。这些结果表明，使用西维来司他钠可明显改善COVID-19后ALI/ARDS患者的存活率，尤其是在早期开始治疗时。这些研究结果将西维来司他钠定位为保护肺功能和治疗 COVID-19 中肺部炎症损伤的潜在治疗干预措施，值得进一步临床研究。
活化的中性粒细胞可通过中性粒细胞反向跨内皮迁移回到血液中，造成远处器官损伤，从而可能导致多器官功能衰竭。此外，活化的中性粒细胞会释放细胞因子、弹性蛋白酶和超氧化物，从而增加血管通透性，导致肺间质水肿。在我们的研究中，接受西维来司他钠治疗的患者体内细胞因子如IFNα、IL-1β和IL-2的水平有所下降，这与之前的研究结果一致。西维来司他钠组的血浆IL-6水平也有所降低，这表明其具有抗炎作用。然而，1:1和1:3倾向得分匹配对IL-6水平的影响并不一致，这可能是由于IL-6对治疗的反应具有时间依赖性。IL-6与中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂之间的关系仍存在争议。此外，我们的研究结果表明，西维来司他钠治疗患者的PaO2/FiO2比值有所改善，表明氧合功能增强，预后改善。有趣的是，另一项涉及 167 名患有 ARDS 的脓毒症患者的研究表明，西维来司他钠可改善肺损伤评分、PaO2/FiO2 比值、DIC 评分、ICU 住院时间和存活率。同样，针对手术后 ALI/ARDS 的研究也报告了西维来司他钠的良好疗效，包括降低肺炎发生率、缩短机械通气时间、减少双侧肺浸润、改善氧合指数和降低 IL-6 水平。
然而，由于大流行期间呼吸机的可用性有限以及我们的研究具有回顾性，有关有创和无创呼吸支持的细节尚不清楚。因此，在解释我们的研究结果时需要谨慎，我们的研究结果显示这些患者的呼吸支持类型在统计学上没有显著差异。COVID-19 患者的严重呼吸衰竭可能是异质性的，有些患者会出现细菌性肺炎，有些则会出现血栓性凝血病。SARS-CoV-2突变也会导致不同的肺部症状。这些因素使得从广泛的综合征试验中预测西维来司他钠的治疗效果变得更加复杂。尽管这些观察结果很有希望，但支持在COVID-19诱发的ARDS中广泛使用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的有力证据仍然不足。虽然我们的研究表明西维来司他钠在改善COVID-19相关ARDS患者预后方面具有潜在的益处，但严格的随机前瞻性试验对于验证这些发现和在未来制定明确的治疗指南至关重要。
在研究期间，没有出现严重不良反应或需要终止治疗的事件。最常见的不良反应是器官损伤，但现场调查人员认为这些不良反应与西维来司他钠治疗无关。值得注意的是，COVID-19诱导的ALI/ARDS患者经常会出现免疫功能受损，可能导致继发性感染或静脉循环障碍。因此，我们的研究结果表明，西维来司他钠可为COVID-19诱发的ARDS提供一种安全的治疗选择。考虑到COVID-19患者的ARDS情况，这些观察结果尤其重要，因为在这种情况下，免疫系统的反应往往会失调。西维来司他钠能够控制炎症反应，且无明显不良反应，这一点很有希望。未来的研究应继续全面监测任何潜在的不良反应，并在更大的群体中探索西维来司他钠的安全性，以验证其是否适合作为COVID-19相关ARDS的治疗干预措施。
研究局限性：
本研究有几个局限性值得考虑。首先，本研究基于来自一个中心的数据，尽管采用了倾向得分匹配来减轻选择偏倚，但由于样本量相对较少，这可能会限制我们研究结果的推广性。其次，在我们的研究中，大多数严重/危重的 COVID-19 病例都与新出现的 SARS-CoV-2 Omicron 变体有关。第三，由于采用的是回顾性研究设计，因此具体细节如治疗持续时间、ARDS 诊断后使用西维来司他钠和氧气治疗的时间安排等尚不清楚，应谨慎解读。第四，我们的患者队列具有地域同质性，因此在向全球推断这些研究结果时应谨慎。需要进行大规模的国际研究来验证我们的研究结果。最后，我们的研究并未深入探讨西维来司他钠抑制病毒入侵或复制的详细分子机制。要全面阐明这些机制，还需要进一步的研究。
结 论
各种病毒诱发的 ALI/ARDS 是一个长期存在的临床难题。使用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（如西维来司他钠）是提高 COVID-19 ALI/ARDS 患者临床疗效的潜在途径。我们的研究结果表明，西维来司他钠可能是减轻由SARS-CoV-2引起的肺部炎症损伤的可行治疗方案。还需要进一步的研究来证实这些发现，并探索西维来司他钠在治疗病毒引起的呼吸窘迫方面的更广泛应用和内在机制。
材料与方法
1. 研究对象
本项回顾性队列研究由山西白求恩医院伦理委员会批准（批准号：2022-10201）。纳入标准为 (1) 经逆转录酶 PCR 检测证实 SARS-CoV-2 核酸检测呈阳性，随后入院治疗的患者；(2) 胸部影像学检查显示双肺有病变。排除标准为 (1) 诊断后死亡、预计出院、转院或接受标准治疗时间不超过 48 小时的患者；(2) 怀孕或哺乳期妇女；(3) 已知过敏体质者。
COVID-19 临床分为几个阶段：轻度至中度疾病，包括非肺炎和肺炎两种表现；重度疾病，表现为呼吸困难、呼吸频率超过每分钟 30 次、血氧饱和度低于 93%、PaO2/FiO2 比值低于 300 和/或 24-48 小时内肺部浸润超过 50%；危重病，包括呼吸衰竭、脓毒性休克和/或多器官功能障碍/衰竭[16,17]。
ARDS 的诊断标准如下[18]：(1) 急性起病（出现新的或加重的呼吸道症状 7 天内）。(2) 双侧影像学不透光，不能完全用渗出、无回流或肿块解释。(3) 动脉低氧血症定义为以下阈值：轻度：200 < PaO2/FiO2 比率≤300 mm Hg，CPAP/PEEP≥5 cm H2O：100 < PaO2/FiO2 比率≤200 mm Hg，PEEP≥5 cm H2O.重度：重度：PaO2/FiO2 比率≤100 mm Hg，PEEP≥5 cm H2O。(4)已确定的 ARDS 危险因素（若无明确危险因素，则排除心衰原因）。(5)病情不完全由心脏原因引起。
2. 研究流程
根据西维来司他钠的使用说明，将每日剂量（4.8 毫克/千克）的药物溶解在 0.9 % lǜ化钠中，然后用 50 毫升注射器抽取并保持西维来司他钠溶液。然后，用 250-500 毫升生理盐水将溶液稀释至总容量 500 毫升，待用。使用静脉注射微量泵将给药速度设定为 2 毫升/小时，以实现 24 小时恒定的注射速度。每日剂量可分为 3 份，通过持续静脉注射给药，最长给药疗程为 14 天。最后随访日期为 2023 年 3 月 3 日。
根据患者的氧合指数和病情严重程度，对患者进行分层并分配不同的呼吸支持模式。呼吸支持分级包括：(1) 标准吸氧（鼻插管/面罩：(2)高流量鼻插管（HFNC，最高 60 升/分钟）：(3)无创机械通气（NIV）：当 HFNC 不足以缓解呼吸窘迫时使用。(4) 有创机械通气与肺保护策略：根据患者接受的最高级别呼吸支持进行分组。
3. 生物样本采集
生物样本在两个特定时间采集：患者入院后开始治疗前和治疗后 14 天。
4. 数据收集
存活时间从患者入院之日起计算，直至患者因任何原因死亡。主要结果是通过检查 30 天死亡率来评估疗效。次要结果包括观察 PaO2、PaO2/FiO2 比率和各种细胞因子水平的变化。安全性评估主要针对肝功能损伤、肾功能损伤和白细胞减少症。
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统计分析
所有统计分析均使用最新版本的 Stata、Easy-R 和 R（4.0 版）进行。绘图使用 GraphPad (https://www.graphpad.com/scientific-software/prism/)。连续变量以均数±标准差（SD）或中位数加四分位数间距（IQR）表示，分类变量以比例（%）表示。连续数据采用 t 检验或秩和检验进行分析，定性数据采用卡方检验和/或费雪精确卡方检验进行分析。多变量线性回归、逻辑回归和 Cox 比例危险模型用于分析风险比和危险风险比。
为了减少可能影响研究结果的潜在偏差，我们使用倾向得分匹配（PSM）来调整研究队列。这种方法可将接受西维来司他钠治疗的患者与具有相似风险特征的对照组患者进行比较。在进行敏感性分析时，按 1:1 和 1:3 的比例对西维来司他钠组和非西维来司他钠组进行了倾向性评分匹配分析。P 值小于 0.05 即为具有统计学意义。
参考文献：
Wang R, Yin J, Li J, Bai X, Liu H, Cheng M, Wang L, Chen Y, Wei S, Liu X. Clinical utility of the neutrophil elastase inhibitor sivelestat for the treatment of ALI/ARDS patients with COVID-19. Heliyon. 2024 Aug 20;10(17):e36337. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e36337. PMID: 39296066; PMCID: PMC11408777.
